γ-干扰素注射疗法

     生物治疗RA是近几年内新兴发展起来的。自1983年开始已有多篇应用重组γ干扰素治疗RA患者的文献报道。1986年Zilly和Obert报道了皮下注射50—200 g基因基因重组干扰素γ可有效的改善RA患者的关节痛、关节肿胀及晨僵等。已有研究表明：活动期R A患者的循环和滑膜液中干扰素γ水平低于正常受试者，缓解期RA患者干扰素水平则上升，这表明RA患者体内淋巴细胞在感染或分类原刺激下，干扰素γ产量相对不足。

    干扰素γ治疗RA的可能机制有5个方面：⑴使外源性IL-1刺激下的单核细胞释放前列腺素        和阻断IL-1诱导的溶骨细胞的激活；⑵破坏由细胞因子和生长因子控制的胶原和胶原蛋白合成间的平衡。⑶抑制由滑膜细胞合成的Ⅰ型、Ⅱ胶原，以及软骨细胞合成的Ⅱ型胶原。⑷阻断IL-4刺激下的B淋巴细胞的增生，使IgG抗体分泌减少。⑸抑制感染下的T、B淋巴细胞的增生，减少IgG类风湿因子的产生。

     我院总结的临床验证资料中发现，人基因重组干扰素γ对重症RA患者的关节肿痛、晨僵、压痛指数等在1—2周起效，1个月后有显著改善，可使血沉、类风湿因子稍有下降，但不能达到正常或消失。其优点是：显效快病人耐受性好，相对副作用很少，并无需特殊处理可继续使用，给那些联合治疗RA效果差且副作用严重的患者带来福音。

    我院用重组基因干扰素γ（γIFN-γ）1.0*106U治疗类风湿关节炎（RA）患者并检测多项免疫学指标，结果表明，患者的总T淋巴细胞、T4/T8比值无明显改变，淋巴细胞表达Tac抗原和MHCⅡ类抗原的水平亦与治疗前相似；但淋巴细胞转化率由治疗前的异常升高降至正常范围，单核细胞HLA-DR表达由68%提高至79%，HLA-DP、-DQ的表达则增加了一倍以上。研究结果显示γIFN-γ对RA有较强的体内免疫调节作用。

     淋巴细胞转化是反映T淋巴细胞功能的一项重要指标，RA患者的淋转率高于正常人，提示前者的淋巴细胞受免疫源的刺激处在一种较高的应激状态，用rIFN-γ治疗后第7d和第28d的淋转率较治疗前明显下降，表明rIFN-γ对体内过高的免疫应激状态具有某种副调节作用。rIFN-γ能诱导T细胞表达IL-2受体。可能是与IL-2联合应用以提高抗肿瘤效应的机理之一，但本文结果未显示用rIFN-γ治疗RA后能提高IL-2受体阳性淋巴细胞的百分率。有人报道，给患者使用rIFN-γ后T细胞总数及亚群没有变化。Faltynek等用rIFN-γ处理U937细胞24h，致该细胞系对CD4的表达下降了50%，新分离的外周血单核细胞经IFN- 处理后亦出现相似的结果，认为CD4分子表达降低与细胞表面CD4分子丧失有关，但Thompaon等却发现，给癌症患者使用IFN- 后24h，T4/T8比值可由2.1上升至4.1，比值升高的原因是T4数量增加而T8数量减少，24h后比值可降至基线水平。上述结果的不一致除了实验途径不同外，可能与病种不同，患者的个体差异以及用药计量等有一定关系。本文结果表明，RA患者用药后第7d和第28d的T细胞总数及亚群分类与用药前无明显差异。IFN- 能增强单核细胞MHCⅡ类抗原的表达已有报道，Conwa等的实验结果显示人所有的单核细胞经IFN- 体外刺激后均有表达MHCⅡ类抗原分子的能力。对RA患者外属血中新分离出的单核细胞的检测结果证实，rIFN-γ能在体内诱导单核细胞表达MHCⅡ类抗原，HLA-DP和-DQ阳性细胞在用药后增加了一倍以上，基础表达水平较高的HLA-DR亦由治疗前的68%提高至80%左右，单治疗前后淋巴细胞表达MHCⅡ类抗原的水平相近。单核细胞是机体免疫反应中重要的抗原提呈细胞，MHCⅡ类抗原表达增强将大大提高单核细胞的抗原提呈能力，但这一点在RA的治疗中有何实际意义尚需做进一步探讨。根据我们的实验结果及文献报道，有两点似应注意：（1）IFN-γ具有双向免疫调节作用，这种双向调节与IFA-γ用量有关，在一定剂量范围内为正向调节，高剂量IFN-γ由于其抗增殖效应大于激活效应，可表现为负向调节；（2）部分免疫调节效应需在IFN-γ治疗持续一段时间后才能显示出来。

        我院研究应用基因工程干扰素-γ双盲对照治疗RA，结果显示与安慰剂组相比，干扰素-γ对RA有较显著的治疗，总有效率为60%（P<0.01）。病人的关节肿、痛数明显减少，关节功能也得到改善，而且病人的血沉、C反应蛋白有显著下降，与国外报道的结果基本相一致。