类风湿关节炎与幽门螺旋杆菌

      幽门螺旋杆菌（HP）感染对人体免疫力可产生一定影响，在类风湿关节炎（RA）发病机制中可能起一定作用。RA患者若同时合并HP感染，根除HP对RA的病情改善有益处，特别是对服用NSAIDS类药物者，可降低消化道溃疡的危险性。反过来说，在RA患者服用NSAIDS类药物，特别是选择性COX-2抑制剂时，如果存在HP感染则发生胃肠道副作用的机率可能会大于非HP感染者，根除HP治疗究竟有多大益处，有待于进一步研究证实。

      国外近年研究表明，HP感染不仅与慢性胃炎和消化性溃疡有关，还与多种胃肠外疾病关系密切。现已发现HP与多种自身免疫性疾病有关，但其在RA中具体作用尚不清楚。意大利Zentilin等研究58例RA病人（均接受胃镜检查，HP阳性28例，阴性30例）后称根除HP组RA患者所有临床指标均随时间推移进行性改善，而HP阴性的RA患者基本无变化，且在2年后，HP根除组病人所有临床指标改善程度与HP阴性组病人也有显著差异（P＜0.04～0.0001＝），同时HP根除组病人包括血沉、纤维蛋白原、α2球蛋白和抗核抗体在内的几项实验室指标亦显著低于HP阴性组病人（P＜0.02～0.0003＝），提示HP可能在RA发病机制中起作用，并与疾病活动性有关。有HP感染者，RA活动性较大。根除HP后（至少1年后行13C尿素呼气试验阴性）临床症状和实验室指标呈进行性明显改善。研究表明，虽然HP感染不是致病原，但它可维持由慢性感染引起的持续抗原制刺激所产生的炎症状态。

      目前对于COX-2抑制剂的安全性研究较热，对于RA患者若同时合并HP感染者，在服用NSAIDS类药物同时予以根除HP方案治疗，可能会有助于病情改善并降低消化道溃疡危险性，HawkeyJC在N Engl J Med 发表文章[2]，对奥美拉唑与米索前列醇对NSAIDS相关性溃疡的疗效作多中心随机双肓研究得出：奥美拉唑对溃疡、糜烂等NSAIDS相关性疾病的治疗成功率与米索前列醇相似，且不良反映较少，维持治疗期的溃疡复发率低，因此可代替米索前列醇用于NSAID相关性溃疡的治疗。

      余保平在《消化系疾病免疫学》中指出，HP感染存在免疫学机制，与临床研究密切要关，HP感染时机体存在免疫应答过程。Marshall和Warren因发现HP导致胃炎、胃和十二指肠溃疡发病中的重要作用而获2005年诺贝尔生理学或医学奖。

      HP是一端有鞭毛的螺旋状微需氧菌，革兰氏染色阴性，由粪—口途径或口—口途径传播。它在我国及发展中国家感染率高达50%以上，HP感染后在胃黏膜呈点片状分布，主要定植于胃窦部及胃体部黏膜，并可穿透黏液层，定居于黏膜上皮表面，并分泌多种毒素。而且因HP富含尿素酶，可不受胃酸侵袭和破灭，日久便可招致慢性萎缩性胃炎，胃及十二指肠溃疡。HP感染是胃和十二指肠溃疡发病的先决条件，初发还是复发胃十二指肠溃疡都要应用抗HP感染的抗菌药物治疗，综合治疗根除HP。

      HP的种系数目繁多，在定植于宿主体内后有能力发生突变，也很容易与其它HP菌株发生基因交换[3]。近年研究提示：某些多样性确有临床意义。现已确认了3个不同的基因位点：Cag、VacA、iceA。携带其特殊等位基因的人具有不同的患者危险性[4]。在西方国家感染了cag+、s1avacA、iceA1菌株的人比带有cag-、s2vacA、iceA2菌株的人更易发生十二指肠溃疡。强作用型HP（如cag+、s1avacA、iceA1基因型）菌群大量定植于胃黏膜，对宿主组织造成明显影响，并导致强烈的炎症和宿主反应（如胃肠营养、PH和动力的改变），推测在此型菌群与宿主反应之间可能存在一个可调节的动态平衡。HP强作用菌株使宿主在生理、免疫反应和细胞增殖方面的改变可影响某些疾病的患病危险。弱作用型HP菌株（如cag-、s2vacA、iceA2基因型）定植的数量少，菌群主要分布于胃腔。这些菌群与宿主之间也形成一种平衡，但造成的病理生理学改变相对较轻，宿主可同时携带上述两种菌群。在前面提到的RA患者合并HP感染时，可能存在HP强作用菌株使宿主发生病理生理，免疫反应方面的过程，根除HP可能对RA患者带来一定益处。但国外研究表明HP的缺乏与胃—食管反流性疾病、Barretl’s食管及食管腺癌有关，也与胃贲门腺癌发病危险有关。特别是cag+菌株似乎能发挥一种保护性作用，而cag-菌株无此作用，提示我们清除HP虽可减少某些疾病发生的危险，但也会增加另一些疾病发生的危险。近年一种HP的全基因组序列被鉴定，将对HP的治疗、诊断、预防提供大量相关信息。

      国内胡伏莲指出，HP本身并不分泌致癌物，它导致胃癌的发生是一种间接形式，如HP所含的空泡毒素，尿素酶等毒力因子可损伤胃黏膜细胞，造成粘液排空，上皮脱落，电镜下可见胃粘膜细胞肿胀，细胞内质网系统扩张。HP引起炎症反应并释放炎症介质，致使细胞增殖加快，增生活跃的细胞DNA合成旺盛，易受基因毒致癌物的损伤而发生细胞突变、缺失而导致细胞癌变。HP感染首先引起胃粘膜的炎症改变，长期的慢性炎症将导致胃粘膜向胃癌方向演化。HP主要集聚在胃窦，HP感染是肠化生及异型增生的重要因素，早期感染HP可以导致并加速肠化生及异型增生的发生，促使正常胃黏膜向胃癌方向演化。HP所引起的炎症反应有基因毒作用。HP感染导致多种炎性介质释放，加上其释放的毒素激发的免疫反应共同导致十二指肠炎症、溃疡的产生。而HP感染与NSAIDS的应用可能为顽固性溃疡的重要潜在因素，大量吸烟、酗酒以及胃酸分泌量过多等因素均可使溃疡延迟不愈[5]。

      胃肠道是细菌和内毒素的储存库，由于肝对内毒素滤过灭活功能下降，HP感染后可产生的内毒素，突破粘膜屏障后，打开了人体免疫防御的缺口，随着内毒素，炎性介质或致炎的细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α等攻击后可出现胃肠粘膜血管扩张，间质水肿与出血，微循环障碍导致细胞代谢紊乱，HP逆相弥散，加上酶的活化和介质释放，加重了粘膜细胞损害，进而出现粘膜糜烂、溃疡和出血。粘膜屏障破坏使细菌和内毒素吸收迁移至血循环、淋巴系，引起机体免疫功能紊乱，微生物菌群失调，重者可引起全身多系统多器官功能损害。内毒素作用于巨噬细胞，使其激活后释放的一系列细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α等也是导致RA病情加重的重要因素之一。

      总之，HP与RA存在怎样的相互关系，HP引发人体免疫力下降的机制如何，根除HP对不同种族，不同地域人群，不同血型的RA患者的利弊大小均是值得探索与研究的问题。就目前而言，对RA合并HP感染又需长期服用NSAIDS类药物者，又受经济条件所限不能长期用选择性COX-2抑制剂者，在治疗RA的同时兼顾根除HP保护胃肠道可能是有益的。